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RNA结合蛋白和肿瘤关系进展
摘 要：RNA 结合蛋白（RBP）是一种能与RNA 分子相互作用的蛋白,参与着细胞的转录后调控.新近研究表明,RBPs 与RNA动态平衡的打破与癌症的发展有着密切的关系.研究RBPs 与肿瘤发生的关系及其分子作用机制,对发现肿瘤潜在的治疗靶点具有重大意义.
关键词：RNA 结合蛋白；肿瘤
1 概述
RNA 结合蛋白（RBP）是一种能与单链或双链RNA 分子相互作用的蛋白,分布在胞质与核内,参与细胞的转录后调控.在不同类型细胞中进行高通量筛选,发现人类的RBPs 有1542个,占据所有蛋白编码基因的7.5%左右[1,2],并且,在不同物种之间,这些蛋白进化上高度保守,对维持基因表达的稳态平衡起关键作用[3].RBPs 参与各种重要的细胞进程,并且在转录后调控上尤为重要.实际上,RBPs 几乎参与到细胞转录后调控的每一步,监管转录本的形成与功能,并保持细胞的内稳态.越来越多的研究表明,RBPs 在不同类型的癌症中表达异常,并影响致癌和抑癌蛋白的表达及功能.因此,揭示RBPs 与其癌症相关靶RNA 之间的相互作用,对于寻找治疗癌症新靶点将会提供新的思路与方法.
2 RBPs 的结构
许多RBPs 具有模块化结构,由多个重复序列组成,而该重复序列仅由少数几个特定的基本域构成.为了实现RBPs 功能的多样性,这些序列可以以不同的方式进行组合,也就是说,对于特定的RNA,蛋白的特异性识别可通过这些基本结构域的重排实现.每个基本结构域都能识别RNA,但大部分这些蛋白的结构域需要有多个拷贝才能实现其功能[4].这种特殊的结构使得RBPs 与靶基因结合的特异性与亲和力大大提高.然而几乎有一半的RBPs 无特异的序列和结构元件,为解释该“非特异性”现象,Jankowsky 等人[5]建立出一个模型,整合了与RBPs结合能力相关的各种参数,如细胞中RBPs 与RNA 的浓度比、RBPs 的亲和分配系数、RNA 底物结合与解离速率常数以及RBPs 与辅因子的协同作用.基于以上特性,RBPs 能形成庞大的分子相互作用网络,并对细胞的功能产生重大影响.
3 癌症中RBPs 的失调
肿瘤是一种复杂的异质性疾病,其发病机理难以明确,往往与基因变异相关,从而影响致癌或抑癌信号通路的正常运作.近年来研究表明,转录后水平的调节机制与肿瘤的发展密切相关,蛋白质的异常表达使得癌细胞能够迅速且稳定地响应细胞内外信号,从而让癌细胞更好地适应人体内环境.关于这点,RBPs 也不例外,大量的研究表明,RBPs 功能的异常对肿瘤的表型产生重大影响.
例如,在神经胶质瘤中致癌转录因子MYC 能上调异质核核糖核蛋白（hnRNP）A1 和hnRNPA2 的mRNA 水平,hnRNPs有利于与糖酵解相关的M 型丙酮酸激酶的合成,从而加强瓦博格效应[6,7].在胃癌细胞中,PI3K/AKT/NF-κB 信号通路能激活人抗原R 的转录,增强细胞的生长能力和抗凋亡能力[8].上皮间质转化特异转录因子ZEB1 蛋白能直接抑制上皮剪接调节蛋白1 的mRNA 水平,从而导致细胞表面抗原CD44 异剪接体的上调,并诱导肺癌、乳腺癌和胰腺癌细胞的干性和侵袭性[9,10].在乳腺癌中,RNA 结合基序蛋白38 能稳定抑癌基因PTEN转录本从而增强其表达[11],同时,该蛋白还能加速致癌基因c-MYC mRNA 降解降低其表达[12],对肿瘤的生长起抑制作用.综上所述,RBPs 的异常可能会导致肿瘤细胞的增殖、转移能力发生改变,从而影响癌细胞的生物学功能.
总结与展望
过去的十几年中,我们对肿瘤细胞的转录后调控进行了深入的探究,并对其有了一定的了解,而RBPs 的调控是其中关键的一环.本文主要论述了RBPs 的结构以及其与肿瘤的关系.由于RBPs 在机制上具有多功能性,因此与肿瘤的多种进程相关,暗示着RBPs 参与到非常复杂的调控网络中并改变肿瘤的多种特征.目前,越来越多的肿瘤相关RBPs 被研究,然而其潜在的功能及作用的分子机制仍待发现.
研究进展论文范文结:
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1、论文进展
2、学位论文进展情况