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原小檗碱类化合物的药理作用进展
摘 要：原小檗碱类化合物广泛存在于植物中的异喹啉生物碱,可分为原小檗碱型、双芐基异喹啉型、阿扑芬型等几类,是一种广泛应用于抗肿瘤、降血糖、抗炎、降血脂、抗老年痴呆、抗心律失常的临床药物.因此本文就原小檗碱类化合物的药理作用进行综述性研究.
关键词：原小檗碱；综述；药理作用；
1 抗肿瘤作用
大量的研究已证明原小檗碱类化合物具对抑制肿瘤细胞株有良好的抑制作用.
原小檗碱在高温下可分解出小檗红碱,而小檗红碱具有高效的药理性质.小檗碱和小檗红碱通过与拓扑异构酶结合从而阻断S 期DNA 合成.同时小檗红碱的细胞毒活性较原小檗碱强,其中9 位酯化衍生物醋酸酯和苯甲酸酯具有更强的抗肿瘤活性.
Hoshi 医师在其实验中证明了小檗红碱酯可在体内水解成内铵盐,分子中含有带正电荷的季铵氮和带负电荷的酚离子,两者结合后构成内铵.由于肿瘤表面为负电性,当内铵盐与肿瘤细胞接触后,带负电荷的酚离子进入肿瘤细胞内部,带正电荷的季铵离子吸附于肿瘤细胞表面,从而实现抗肿瘤目的.
2 降血糖作用
付燕医师以药根碱、小檗碱、黄连煎剂分别应用于小鼠实验并观察小鼠血糖水平变化,结果显示虽然小檗碱降糖效果较药根碱低,但小檗碱确有降糖效果.同时付燕医师以天然成分比例配伍药根碱和小檗碱,观察到协同或拮抗作用,这提示两种降糖物质可独立使用或配合使用.
郑红艳医师则通过分子动力学模拟发现小檗碱可通过分子间相互作用力与PAAR-y 蛋白发生作用实现降糖.Bian 医师在此基础上进行试验,通过合成17 个小檗碱衍生物,用胰岛β细胞膜色谱模型和糖尿病小鼠模型来测定不同衍生物的降糖活性.研究结果表明,小檗碱A 环的亚钾二氧基与降糖活性关系最为密切,若C-2 和C-3 的亚钾二氧基被其他基团替代后化合物活性消失,N-7 位置和环境则影响化合物的亲和力,当N-7位引入极性结构区域后,降糖效果发生,这提示N-7 为小檗碱类化合物的降糖结构特征.
3 抗炎作用
Zhang 医师以溃疡性结肠炎小鼠模型展开实验,主要研究了盐酸小檗碱的抗炎效果.结果表明小檗碱可有效减轻溃疡性结肠炎小鼠的结肠出血、淋巴细胞浸润、负重等症状,同时可改善结肠黏膜损伤,且呈现剂量依赖性.对盐酸小檗碱的作用机制进行观察和分析后,zhang 医师认为其通过减少由脂多糖刺激结肠癌细胞HT-29 引起TNF-α产生和释放,来达到抑制免疫反应,实现减轻炎性症状的目的,同时盐酸小檗碱还可一直NF-B/P65 激活来阻断炎性细胞因子转录实现抗炎.此外zhang医师还在实验中观察到盐酸小檗碱可抑制二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀.
4 降血脂作用
Cui 医师在研究中发现,应用小檗碱后发现高脂小鼠的食物摄取量和体质量均有所降低,应用小檗碱的小鼠体内三酰甘油以及总胆固醇水平降低,低密度脂蛋白mRNA 表达稳定上调,这提示其具有降血脂的功效.
杨鹏医师将小檗碱D 环取代、C 环及13 位取代等就够进行修饰,设计并合成了45 个小檗碱衍生物并应用于低密度脂蛋白受体表达活性研究.根据研究结果进行分析,其认为小檗碱C和D 环取代基与低密度脂蛋白受体活性上调有构效关系；而增加9 或10 取代基体积后,衍生物活性发生降低,10、11 位均为甲氧基时衍生物活性最高；通过不断修饰,可确认两个相邻的甲氧基是具备活性必备条件,但是若三个甲氧基相邻,活性不会出现预期的增加；当满足上述条件时,C 环13 位为氢原子时,活性可进一步上升.
而Kong 医师则在实验中证明小檗碱降低胆固醇的机制与常规他汀类药物不同,其降血脂功效依赖于细胞外调节蛋白激酶并使其活化,而不是依赖于甾醇调节因子结合蛋白,通过上调低密度脂蛋白mRNA 稳定性来上调低密度脂蛋白表达实现降血脂目的.
5 抗菌作用
郑洪艳医师通过研究小檗碱、巴马汀以及药根碱对常见菌类（金葡萄球菌、表葡球菌、痢疾杆菌、肺炎克雷伯杆菌）菌株的抑菌作用和构效来分析小檗碱的抗菌效果.结果表明抑菌活性大小顺序为小檗碱>巴马汀>药根碱,三种生物碱均有剂量依赖性.
对构效进行研究和分析后,郑洪艳医师认为季铵结构是小檗碱抗菌活性的关键所在,这点与抗肿瘤活性一致,若C-2、C-3 位为亚钾二氧基能,9 位取代基亲脂性的增强,8、13 位上烷基链的增长,2、3 位上的亚钾二氧基以及12 位的卤素取代基均可增强小檗碱类化合物的抗菌活性.
6 抗神经类疾病
小檗碱能够抑制铝诱导的行为紊乱兔海马退化,使淀粉样蛋白2β水平降低,从而起到保护作用；四氢小檗碱能够抑制乙酰胆碱诱导的精神分裂大鼠海马CA1 椎体神经元的钾离子流向；左旋四氢小檗碱能够阻滞脑内多巴胺D2 受体,进而增强内源性抗痛能力；双羟基四氢小檗碱有多巴胺D1 激动和D2 阻滞的双重作用,对精神分裂有良好的治疗作用,另有研究表明其还具备AChE 抑制效果,具有应用于阿尔茨海默病治疗的潜力.
其药理大体如下,在无细胞毒性的剂量范围内,小檗碱能够调节人神经胶质瘤细胞中的淀粉样前蛋白的合成,使淀粉样蛋白2β水平降低并增强神经生长因子诱导神经细胞分化,并增强白介素21β和iNos 表达,最终有利于神经功能保护和修复.
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作者简介：张琦（1988-06）女 籍贯：江苏盐城 学历：研究生 职称：助教 研究方向：药理学 邮编：224000 单位：江苏医药职业学院 邮寄地址：江苏医药职业学院 电话：15051085667
来源：校本课题
项目名称：”互联网+”信息化教学资源建设与研究—以《药理学》课程为例项目编号：Q201804
研究进展论文范文结:
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